Thalidomid gav spor
om autismens genetiske oprindelse
Forskning i Thalidomids indvirkning på fosterudvikling har som biprodukt givet fundet et af de gener, der meget tidligt i fosterudviklingen kan lægge grunden til autisme. Artiklen giver et indblik i, hvor komplekst et emne autisme er at forske i.
Prof. Patricia M. Rodier ved universitet i Rochester forsker i hvordan fosterudvikling kan forstyrres af kemiske substancer. Hun arbejder blandt andet med Thalidomid, et antikvalmemiddel der i 1960'eren næsten gav en epidemi i fødselsdefekter, hvor børn blev født med manglende eller deforme legemsdele, samt neurologiske forstyrrelser. Midlet er nu forbudt til gravide, men giver forskerne et stor indblik i, hvad der sker under fosterudviklingen.
Defekterne hos de fødte børn viser sig at afhænge af på hvilket tidspunkt, moderen har fået Thalidomid. Hvis midlet for eksempel er taget meget tidligt i graviditeten, det vil sige ca tre uger inde, så vil der optræde karakteristiske defekter eller kendetegn på ørerne. Nogle af Thalidomidofrene har også autisme. Disse personer viser sig netop at have disse defekter på ørerne. Kunne det tænkes, at Thalidomid forstyrrede andet end ørerne på dette tidlige tidspunkt, så et grundlag for udvikling af autisme blev lagt?
På dette tidlige tidspunkt i fosterudviklingen er der imidlertid ikke sat af til de højere hjernecentre, man forventer at være påvirket af autisme. Ting som sprog, planlægning og social tolkning er meget komplekse adfærdstyper, der kræver samarbejde mellem flere højere hjernecentre. I tre-fire ugeres alderen dannes hjernestammen, der normalt forventes at tage sig af vejrtrækning, spisning, balance, motorisk koordination og andre meget basale ting. Hvad har forstyrrelser i hjernestammen, den lille stilk, der forbinder hjernen med rygmarven at gøre med en så avanceret afvigelse som autisme? Obduktioner af afdøde autister, viser ofte synlige tegn på reduktion af neuroner i de mere primitive dele af hjernen som for eksempel lillehjernen. Så et eller andet må der være om snakken.
Hvis vi ser på nogle af autismens symptomer, så er der ofte tale om overfølsomhed for berøring eller lyd. Karakteristisk er der også nedsat evne til at følge nye stimuli (tunnelsyn) det, der mere positivt kan udtrykkes som deres store evne til at koncentrere sig. Sådanne egenskaber styres netop at de mere basale hjernefunktioner. Hvis defekter eller nedsat effektivitet heri bevirker at de højere niveauer får forkert eller ingen information, så vil det naturligvis påvirke personens mulighed for at kommunikere og virke socialt.
Mus og mænd
Patricia M. Rodier valgte i 1995 at se nærmere på de forstyrrelser, der sker i de første uger af
fosterudviklingen. Hun fik fat i en prøve af en hjerne fra en ung autistisk pige, der døde i
1970. Rodier og hendes kolleger fandt hurtigt at visse områder omkring hjernestammen var forskudt
i forhold til hinanden og visse områder var helt væk. Resten af hjernen så normal ud. De manglende områder er blandt andet
med til at styre ansigtets muskler. Manglende ansigtsmimik kan ses hos autismer, men er alligevel ikke
nok til at give den fulde autisme. Alligevel følte Rodier, at hun var på sporet af noget.
En dag hun sad og granskede over mikroskopet opdagede hun, at det var som om en hel skive eller lag af hjernen manglede. Områderne over og under var intakte, men det der skulle være indimellem var helt væk. Rodier fik den intense ophidsede fornemmelse,der får én til at glemme alt om at spise, huske aftaler, forlade brændende bygninger, trække vejret og andre trivialiteter som forskere og detektiver kender, men som deres omverden ikke fatter noget af. Der mangler noget hjerne og so what? Hun vidste imidlertid at hun havde set det før og hendes hjerne arbejdede på højtryk for at finde forbindelsen. Men hun vidste allerede inderst inde, at hun var på vej til at gøre en gennembrydende opdagelse.
Præparatet foran hende ødelagde godt nok en teori hun egentlig var arbejde på, til gengæld åbnede den for jagten på et gen. For fænomenet med de manglende hjernesegmenter havde hun set, da hun var med til at arbejde på forskning i musefostres udvikling. Hvis man ødelagde et gen kaldet HOXA1 i mus, ville det resultere i at dele af hjernen slet ikke blev udviklet. Kunne et HOXA gen i mennesket have en lignende effekt og tilmed forårsage autisme?
Gener har noget med arvelighed at gøre. Og arvelighed i forbindelse med autisme og beslægtede forstyrrelser er meget vanskeligt at få has på. I sådan ren skole-genetik så har et barn af en forældre med en bestemt arvelig egenskab 50% eller 25% chance for at arve den aktuelle egenskab, hvis den ikke er kønskoblet og afhængigt af om genet er recessivt eller dominant. I tilfældet autisme er der kun 3-8% risiko for at arve fra forældrene, hvis der allerede findes et autistisk barn i familien. En score på 0,16% på befolkningen som helhed for at befinde sig 'på spektret' er bestemt heller ikke i nærheden af bare de 25%.
En enægget tvilling, der er genetisk helt ens med sit broder eller søster, burde have 100% chance/rissiko for at have autisme, hvis den anden har det. Tallet er kun 60% for autisme (86% hvis andre forstyrrelser tages med). Så selvom man er disponeret genetisk set skal der mere til. Det der skal til er miljøet. Nogle ydre mekanismer skal gribe ind i genernes arbejde. Og som tvillingerne viser virker disse mekanismer uens på den samme genetiske baggrund. Der kendes en del stoffer, der kan dette udover Thalidomid, Ethanol (alkohol) er et eksempel. Mæslingeinfektion af moderen er også kendt for at kunne udvikle autisme hos barnet. For at kunne finde disse stoffer eller faktorer og deres virkemåde, vil det hjælpe at kende den genetiske mekanisme, de forstyrrer.
HOX generne, hvoraf HOXA1 er et eksempel blandt flere, hører til en gruppe af gener, der kun aktiveres i en kort periode af fosterudviklingen. HOXA1 i mus udtrykkes netop i den allerførste periode af gravidititen. Det protein, der kodes for i HOXA1 og beslægtede gener, har vist sig selv at være, det der hedder en transcription factor, det vil sige proteinet kontrollerer åbning og lukningen af andre gener og hastigheden hvormed de oversættes til RNA (transcription) og igen til protein. Vi har her fat i en af de vigtige kontrolknapper til, hvad der foregår i cellerne. Gener i denne gruppe er meget sjældne at finde varianter af, for mutationer i disse kontrolgener vil ofte føre til at fosterudviklingen standser. Man har derfor været henledt til dyreforsøg, hvor man har skudt genvarianter ind i befrugtede museæg for at se, hvad der skete eller ikke skete. Derved har man fået et indblik i foster udviklingen hos mus.
Hos mennesket vidste man at HOXA1 lå på kromosom 7, men man kendte kun den ene udgave. Rodiers ophidselse skal ses på den baggrund, at hun nu måske havde fundet en ægte (ikke laboratoriekonstrueret) variant af et menneskeligt HOX-gen og det måske kunne betyde, at der kunne komme hul på genforskningen omkring autisme.
Jagten på en menneskelig HOXA1 variant
Hun og hendes kolleger gik derfor igang med analysere DNA fra blod fra personer med autisme og
personer uden diagnose som sammenligning. Det lykkedes dem at finde to varianter af genet.
Den ene variant havde afvigelser
i de områder af genet, der ikke direkte koder for protein og en variant, der ændrede sammensætningen af
det færdige protein. Den første variant er svær at arbejde med teknisk, så man fokuserede på den anden til en start.
OK, alle med genvarianten havde autisme, ikke? Nej, desværre. Naturen har sine egne veje.
Man kan faktisk godt have varianten og slippe afsted uden autisme. 20% af personerne der ikke udviste autisme havde faktisk genvarianten. 40% af autisterne havde det dog. Det vil sige genvarianten fordobler chancen/rissikoen for at få autisme. Men alligevel var HOXA1 helt normal i 60% af autisterne. Tingene er altså mere komplexe end som så. Det er også at forvente, da mange gener og mange faktorer skal spille sammen for at få et menneskebarn ud i den anden ende. Man må forvente at finde mange 'årsager' til autisme.
Man ved der er flere gener at fiske frem. Rodier har set på et HOXB1 gen, men det viser sig at være af mindre betydning for autisme end HOXA1. Andre har fundet andre gener på kromosom 15 og 7, der kan have betydning. Rodier fremhæver at man også bør se efter gener, der beskytter mod autisme. Har man en genvariant, der kan dække over den dårligere funktion af et andet gen, kan dette forstyrre forskernes arbejde - men selvfølgelig være heldigt nok for os andre.
Lang vej til blodprøverne endnu
Selvom DNA-chippen er opfundet, så adskillige DNA varianter kan spores på en gang, hvilket dels
gør testen billig, og dels kan opsummere antallet af rissikofaktorer i et færdigt sæt, så
ved man endnu alt for lidt om autismens mekanisme og hvad det overhovedet er for noget
til, at det kan bruges.
Autisme er defineret udfra kriterier, der måles med psykologiske test. Man har udvalgt nogle symptomer og har vedtaget, at den samling kalder vi autisme. Bagved ligger en eller flere mere eksakte biologiske mekanismer, som man ikke kender og som derfor ikke kan måles. Man kan ikke bruge en blodprøve. At finde HOXA1 varianten i en fosterprøve eller barnets blod er slet ikke stærkt nok til andet end at holde øje med situationen. I det hele taget er det svært at forske i en tilstand med biologiske midler, der er defineret udfra mere flydende psykologiske kriterier, der baserer sig på vage formuleringer suppleret med adfærdstest. Men en dag kan psykologien og biologien vel mødes om en klar diagnose og forklaring på fænomenet, selvom der er lang vej endnu.